Más allá del THC y CBD: los otros componentes del cannabis

La investigación científica sobre los usos terapéuticos de los cannabinoides va más allá de los efectos del tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD). En esta serie de dos artículos analizaremos los datos más relevantes sobre las aplicaciones terapéuticas de otros cannabinoides y componentes de la planta.

por el doctor Fernando Caudevilla

Estructura molecular del cannabidivarin (CBDV)Estructura molecular del cannabidivarin (CBDV)

El THC y CBD son, con diferencia, los cannabinoides más significativos y los que aparecen en mayor concentración tanto en las variedades C. sativa e C. índica. Son las dos moléculas más estudiadas en relación con los usos terapéuticos del cannabis y, hasta donde la ciencia sabe, son responsables de la mayoría de sus efectos como fármaco. Pero en la planta del cannabis se han descrito además 113 cannabinoides distintos que se expresan en mayor o menor medida en cada variedad dependiendo de factores genéticos, ambientales (luz, temperatura, agua o presión atmosférica) y del procesado de los productos finales (hachís, marihuana o aceite).

También existen otros compuestos como los terpenos, los terpenoides o los flavonoides. Son un grupo muy heterogéneo de moléculas que, de forma característica, otorgan sabor, color y olor determinados a las plantas. El caroteno de la zanahoria, el limoleno en algunos cítricos o las piretrinas de los crisantemos son ejemplos típicos. Algunos de estos compuestos también aparecen en la planta del cannabis y permiten al gourmet cannábico diferenciar entre variedades como el buen aficionado al vino distingue entre el Burdeos y el Rioja. Pero es posible que algunos de estos compuestos cumplan funciones biológicas que puedan ser aprovechadas a nivel terapéutico como veremos en este artículo y el próximo.

Empezaremos este repaso por las formas ácidas de los dos cannabinoides más populares: el THC y el CBD. En la forma fresca de la planta, estas dos moléculas se presentan en forma ácida (THCA: ácido tetrahidrocannabinólico, CBD-A: ácido cannabidiólico). En principio, estos dos compuestos no son psicoactivas y para convertirlos en THC y CBD es necesario calentarlos. Por eso el cannabis se utiliza por vía fumada y las preparaciones destinadas a consumo oral (mantequillas, aceites o extracciones) deben de pasar por un proceso de calentamiento para obtener sus propiedades psicoactivas.

Pero también se han realizado estudios científicos para estudiar las propiedades de estas formas ácidas. Se ha demostrado que el THCA tiene propiedades antiproliferativas (inhibe el crecimiento celular) que son básicas para frenar el crecimiento de células cancerosas. También se han encontrado propiedades anticonvulsivantes. En modelos de laboratorio el THCA parece más eficaz que el THC o el CBD para regular las funciones que apoyan al sistema endocannabinoide en la regulación del dolor y activa este sistema de forma distinta a como lo hacen estas dos moléculas. Hay datos que sugieren, por ejemplo, que las formas ácidas de estos cannabinoides podrían ser más eficaces para tratar el cáncer de próstata que el THC o el CBD1. En extractos de semillas de cannabis la concentración de CBD-A se ha correlacionado con una mayor actividad antimicrobiana2, propiedad no conocida en el CBD y que puede resultar interesante a la hora de desarrollar fármacos antibióticos. Por otra parte, la idea de poder obtener efectos terapéuticos sin componente psicoactivo es interesante desde un punto de vista farmacológico.

Pero no dedicaremos más espacio a estas dos moléculas, que aparecen en todos los artículos sobre cannabis terapéutico, y repasaremos las propiedades terapéuticas de algunos de los más de 100 cannabinoides que se encuentran en la planta. Estos compuestos suelen encontrarse en proporciones mucho más bajas que el THC y el CBD y no aparecen de forma constante en todas las variedades. Así que las evidencias en humanos son prácticamente anecdóticas y pocos los estudios que se han llevado a cabo con ellos en condiciones reales. Aun así, el potencial terapéutico de algunas de estas sustancias o sus derivados son un objetivo preferente de la industria farmacéutica.

El cannabinol (CBN) fue aislado en 1896 en la Universidad de Cambridge y fue el primer cannabinoide obtenido de forma purificada. Su estructura molecular se determinó en 1940 e, inicialmente, se le atribuyeron las propiedades psicoactivas de la planta. Los trabajos de Mechoulan con el THC demostraron que la hipótesis era incorrecta. Aparece en bajas concentraciones en plantas frescas porque es un producto de la oxidación del THC. El CBN incrementa sus concentraciones en plantas secas que no se han utilizado durante mucho tiempo y carece de psicoactividad. Activa los receptores CB1 y CB2 de forma débil, en torno a un 10 % de la potencia con la que lo hace el THC. Las propiedades terapéuticas del CBN no han sido prácticamente estudiadas pero una investigación en ratones a la que hicimos referencia en el número anterior sobre enfermedades neurodegenerativas3 sugiere que podría ser un fármaco potencialmente eficaz en el tratamiento de la Esclerosis Lateral Amiotrófica.

El delta-nueve-tetrahidrocannabivarin (THCV) se detectó por primera vez en 1970 en una tintura de cannabis comercializada como medicamento en Reino Unido por aquella época. La base del fármaco era una variedad concreta de hachís pakistaní en la que las concentraciones de THCV eran particularmente elevadas. Una de sus particularidades es que cambia sus efectos según la dosis. A dosis bajas neutraliza los efectos del THC pero a dosis más elevadas activa los receptores CB-1.

En ratones también ha demostrado que se comporta como los antagonistas de los receptores CB-1, inhibiendo el apetito4. También se ha demostrado que mejora la sensibilidad a insulina en dos modelos diferentes de ratones diabéticos5. En este sentido, parece tener propiedades similares a las del Rimonabant (Acomplia), un fármaco antagonista de los receptores CB-1 que fue comercializado a mediados de la pasada década para ayudar a perder peso en personas obesas y diabéticas pero que fue retirado a los pocos años ya que incrementaba el riesgo de suicidio.

Un pequeño ensayo clínico en humanos publicado en el 2015 ha evaluado las propiedades del THCV. Se administraron 10 mg de THCV por vía oral a diez varones usuarios habituales de cannabis durante cinco días, seguidos de 1 mg de THC por vía intravenosa el último día. Los efectos del THCV fueron indistinguibles a los del placebo (es decir, a esa dosis no aparecen efectos psicoactivos en humanos). Pero los efectos del THC fueron menores a los esperables, tanto a nivel físico (menor frecuencia de episodios de taquicardia) como psicológico (9 de los 10 voluntarios definieron los efectos de la inyección de THC como débiles y poco intensos).6

Los estudios con THCV también han demostrado que esta molécula tiene actividad antiepiléptica por mecanismos diferentes a los del CBD.7 Esto ha llevado a la compañía farmacéutica GW Pharma, responsable del desarrollo del spray de THC/CBD (Sativex) y CBD (Epidiolex) a comenzar ensayos clínicos en humanos. Los resultados de los ensayos en Fase I buscan valorar la seguridad del fármaco en voluntarios humanos sanos y han demostrado que, incluso en dosis altas, no aparecen efectos adversos significativos ni toxicidad sobre ningún órgano o sistema del cuerpo. En el momento actual se están desarrollando ensayos en fase 2 (administración a enfermos), ya que la compañía cree que el THCV tiene “potencial de desarrollo como fármaco en el campo de la epilepsia pediátrica, así como en el resto de las epilepsias”.

De hecho, esta farmacéutica es líder en la investigación con esta molécula y ha completado ya un ensayo clínico en fase 2 utilizando CBD y THCV para la diabetes tipo II. También está diseñando un ensayo para evaluar la eficacia del THCV para los trastornos de tipo autista.

El proceso de secado influye en la expresión de cannabinoidesEl proceso de secado influye en la expresión de cannabinoides

El cannabidivarin (CBDV) se aisló en 1969 y sus propiedades no han sido estudiadas hasta hace pocos años. En 2012 se demostró por primera vez su actividad antiepiléptica en ratas y ratones8 y, nuevamente, la compañía GW Pharma ha comenzado ensayos clínicos para valorar su eficacia en humanos en el tratamiento tanto de la epilepsia infantil como la de adultos. Los ensayos comenzaron en Australia, en octubre de 2016, y se espera tener los primeros resultados para finales de este año. También se ha solicitado a la FDA estadounidense la consideración de “orphan drug” para el CBDV. Las orphan drugs (fármacos huérfanos) son productos medicinales destinados al diagnóstico, prevención o tratamiento de enfermedades que ponen en riesgo la vida, o muy graves o enfermedades que son raras y en las que no hay otros tratamientos. En el caso que nos ocupa, el CBDV parece aliviar o ralentizar el desarrollo de los síntomas en el tratamiento del Síndrome de Rett, una enfermedad congénita que aparece en uno de cada diez mil niños (90 % niñas) de causa genética, que produce retraso mental grave.

El cannabicromeno (CBC) es otro de los componentes del cannabis que ha despertado interés en los últimos años. Se cree que potencia de forma global los efectos analgésicos del cannabis y que facilita la regeneración de neuronas en combinación con otros cannabinoides. A nivel molecular actúa de forma selectiva sobre unos receptores de la familia de los vanilloides: TRPV1 y TRPA (Transient Receptor Potential Cation Channel), lo que puede explicar algunas de sus propiedades como fármaco.

Un estudio en 2011 demostró que el CBD y el CBC administrados de forma conjunta en animales de experimentación parecen tener un efecto analgésico multiplicado.9 Otro estudio publicado en 2012 demostró que el CBC puede normalizar las diarreas sin reducir el tiempo de tránsito del alimento en el intestino.10 Esta puede ser una propiedad muy interesante ya que la mayoría de los fármacos que se utilizan en el tratamiento de la diarrea producen estreñimiento con frecuencia. La combinación del CBC con otro de los cannabinoides de los que ya hemos hablado (el THCV) podría abrir la puerta a una nueva generación de fármacos antiacné si se replican en humanos los resultados obtenidos en laboratorio (12)

En definitiva, el potencial terapéutico de los cannabinoides va mucho más allá del THC, CBD y sus combinaciones. La obtención de plantas ricas en el resto de los cannabinoides o su extracción son complicadas, pero la investigación indica que nos encontramos ante un campo farmacológico apasionante. En el próximo número terminaremos de repasar las posibles aplicaciones de otros cannabinoides, así como de otro tipo de moléculas que aparecen en la planta del cannabis

REFERENCIAS

1. De Petrocellis L, Vellani V, Schiano-Moriello A, et al. “Plant-derived cannabinoids modulate the activity of transient receptor potential channels of ankyrin type-1 and melastatin type-8”. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325(3):1007-15.

2. Leizer C, Ribnicky D, Poulev A et al. “The Composition of Hemp Seed Oil and Its Potential as an Important Sourceof Nutrition”. J Nutr Func Med 2000;4(2):35-53

3. Weydt P, Hong S, Witting A, Möller T, Stella N, Kliot M. “Cannabinol delays symptom onset in SOD1 (G93A) transgenic mice without affecting survival”. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2005;6(3):182-4.

4. Riedel G, Fadda P, Mckillop-smith S, Pertwee RG, Platt B, Robinson L. “Synthetic and plant-derived cannabinoid receptor antagonists show hypophagic properties in fasted and non-fasted mice”. Br J Pharmacol. 2009;156(7):1154-66.

5. Wargent ET, Zaibi MS, Silvestri C, et al. “The cannabinoid Δ(9)-tetrahydrocannabivarin (THCV) ameliorates insulin sensitivity in two mouse models of obesity”. Nutr Diabetes. 2013;3:e68.

6. Englund A, Atakan Z, Kralj A, Tunstall N, Murray R, Morrison P. “The effect of five day dosing with THCV on THC-induced cognitive, psychological and physiological effects in healthy male human volunteers: A placebo-controlled, double-blind, crossover pilot trial”. J Psychopharmacol (Oxford). 2016;30(2):140-51.

7. Hill AJ, Weston SE, Jones NA, et al. “Δ⁹-Tetrahydrocannabivarin suppresses in vitro epileptiform and in vivo seizure activity in adult rats”. Epilepsia. 2010;51(8):1522-32.

8. Hill TD, Cascio MG, Romano B, et al. “Cannabidivarin-rich cannabis extracts are anticonvulsant in mouse and rat via a CB1 receptor-independent mechanism”. Br J Pharmacol. 2013;170(3):679-92.

9. Maione S, Piscitelli F, Gatta L, et al. “Non-psychoactive cannabinoids modulate the descending pathway of antinociception in anaesthetized rats through several mechanisms of action”. Br J Pharmacol. 2011;162(3):584-96.

10. Izzo AA, Capasso R, Aviello G, et al. “Inhibitory effect of cannabichromene, a major non-psychotropic cannabinoid extracted from Cannabis sativa, on inflammation-induced hypermotility in mice”. Br J Pharmacol. 2012;166(4):1444-60.

11. Oláh A, Markovics A, Szabó-papp J, et al. “Differential effectiveness of selected non-psychotropic phytocannabinoids on human sebocyte functions implicates their introduction in dry/seborrhoeic skin and acne treatment”. Exp Dermatol. 2016;25(9):701-7.

 

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