Cannabis y enfermedades neurodegenerativas (II)

En el número anterior de Cannabis Magazine repasamos las novedades que se han producido en los últimos años sobre la enfermedad neurodegenerativa en la que el cannabis terapéutico ha demostrado un efecto más claro: la esclerosis múltiple. En esta segunda entrega repasaremos las investigaciones más recientes sobre cannabis en la enfermedad de Alzheimer y en la de Parkinson.

por el doctor Fernando Caudevilla

Imágenes que muestran la evolución de la demencia en un pacienteImágenes que muestran la evolución de la demencia en un paciente

                Como señalábamos en la primera entrega de esta serie, las enfermedades neurodegenerativas constituyen un grupo muy amplio de patologías cuyas frecuencias de aparición, causas, mecanismos, diagnósticos y tratamientos son muy variables. El conocimiento actual es limitado en relación con otras áreas de la medicina, en las que se han producido avances espectaculares.

                Antes de los antibióticos, las enfermedades infecciosas eran una de las principales causas de mortalidad, incluso en población joven. Morir de neumonía, tuberculosis o por una herida infectada era algo relativamente común a principios del siglo pasado. En el siglo XXI casi todas las enfermedades infecciosas (incluyendo la infección por VIH o las hepatitis víricas) pueden tratarse o controlarse con la medicación adecuada. Los trasplantes de órganos o los avances en cirugía son otros ejemplos del desarrollo tecnológico y científico de la medicina.

                Pero en el campo de las enfermedades neurodegenerativas los avances han sido escasos. En algunas patologías se han hecho avances sobre el conocimiento de sus causas o se han encontrado técnicas que permiten un diagnóstico precoz más o menos específico. Pero en pocos casos se han encontrado tratamientos claramente eficaces o que supongan un avance significativo.

                Aunque ya hemos señalado que las causas de estas enfermedades son casi siempre desconocidas o multifactoriales existen algunos elementos comunes en sus mecanismos. En general, la destrucción de las neuronas se produce por un exceso de actividad inflamatoria y un incremento de los procesos de oxidación. Además, los mecanismos del cuerpo para regenerar los componentes del sistema nervioso se encuentran también alterados.

                El sistema endocannabinoide presenta posibilidades muy interesantes en este sentido y es una de las más prometedoras líneas de investigación. Los cannabinoides endógenos (y algunos de la planta, como el CBD) actúan sobre la mayoría de los procesos implicados en la destrucción y regeneración de neuronas. Aunque no pretendemos entrar en detalle en complejidades neurobioquímicas, su acción sobre el metabolismo del glutamato, su capacidad para incrementar las enzimas antioxidantes, inhibir otras oxidantes, mejorar el aporte sanguíneo y facilitar la neurorregeneración está fuera de toda duda desde un punto de vista científico. Otra ventaja de los cannabinoides es que sabemos con certeza que pueden actuar de forma directa en el cerebro, algo que no es tan sencillo en el caso de otros fármacos.

Placas amiloideas en el cerebro de un enfermo de AlzheimerPlacas amiloideas en el cerebro de un enfermo de Alzheimer

                En el caso de la esclerosis múltiple (EM), que abordamos con detalle en el capítulo anterior, las indicaciones, potenciales ventajas y limitaciones del uso de cannabinoides están ya claramente establecidas. En el resto de los casos los datos proceden sobre todo de investigación básica y de casos anecdóticos, pero son lo suficientemente prometedores como para esperar algún tipo de resultado similar al obtenido en el caso de la EM.

                La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo, progresivo y crónico más frecuente en todo el mundo. Hasta donde sabemos, el origen tiene mucho que ver con alteraciones genéticas. Hay tres genes alterados que codifican unas proteínas llamadas APP, PSEN1 y PSEN2 que aparecen en casi todos los enfermos, aunque el hecho de ser portador de estos no implica que la enfermedad se desarrolle. Además, hay otros “genes de riesgo” (Apo-E, SORL1, CLU…) que parecen dar más o menos probabilidades de desarrollar el trastorno.

                En su forma más típica, se manifiesta como una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales a medida que las neuronas de diferentes zonas del cerebro mueren. Suele aparecer en edades avanzadas de la vida y la mayoría de los diagnósticos se hacen a partir de los 65-70 años. La memoria reciente y la capacidad de adquirir nuevos conocimientos es la función que se altera de forma más precoz, que progresivamente se acompaña de confusión, agresividad, trastornos del lenguaje y pérdida de la memoria a largo plazo.

                A nivel celular, el hallazgo más típico de la EA es la aparición de unas placas (llamadas de beta-amiloide) que aparecen en el cerebro de las personas afectadas. En el año 2014, un equipo de investigadores del Instituto de Neurociencia y Fisiología de la Universidad de Göteborg, en Suecia, demostró por primera vez y describió de forma detallada los efectos de los endocannabinoides naturales (anandamida y 2-AG), cannabinoides de la planta (THC y CBD) y varios cannabinoides sintéticos sobre estas placas, sugiriendo un efecto neuroprotector en los modelos celulares que estudiaron los autores1.

                Pero los experimentos con animales y cannabinoides ya habían dado resultados positivos unos años antes. Los primeros ensayos animales consistieron en inyectar directamente en el cerebro de las ratas placas de beta amiloide procedentes de humanos y observar el efecto del tratamiento de dosis inyectadas de CBD. En al menos dos estudios2 y 3 se consiguieron efectos positivos tras inyecciones diarias de entre 10 y 200 mg/kg de peso durante 7-30 días.

Las funciones cerebrales superiores suelen afectarse en el Alzheimer y el ParkinsonLas funciones cerebrales superiores suelen afectarse en el Alzheimer y el Parkinson

                El siguiente paso consistió en buscar un modelo que se pareciera más a lo que sucede en el hombre. Para ello se utilizaron ratones genéticamente manipulados para producir una enfermedad relativamente parecida al Alzheimer humano. En estos estudios, la inyección de CBD ha demostrado mejorías en la memoria, el reconocimiento de objetos y las habilidades sociales tanto a corto como a largo plazo4 y 5. Otro estudio con este tipo de animales ha utilizado CBD, THC y la combinación THC y CBD, siendo esta última la que parece más eficaz a nivel de los síntomas6.

                La segunda enfermedad neurodegenerativa por importancia y frecuencia es la Enfermedad de Parkinson (EP). La EP se produce por la muerte de las células de una parte del cerebro llamada sustancia negra que coordina el control de los movimientos del cuerpo. Los síntomas más típicos de esta enfermedad son la lentitud de los movimientos voluntarios, la dificultad para el movimiento, rigidez muscular y temblor. Su causa es desconocida, se cree que puede estar en relación con toxinas no identificadas que actúan sobre el cerebro, así como factores de tipo genético o de envejecimiento acelerado. En este caso sí existen distintos fármacos que contribuyen a aliviar la enfermedad. La mayoría de ellos compensan la falta de dopamina, neurotransmisor que se encuentra disminuido.

                En el año 2004 se publicó un estudio sobre 339 pacientes afectados de esta enfermedad a los que se envió un cuestionario de forma anónima. El 25 % de estos pacientes decían haber fumado cannabis para aliviar los efectos de la enfermedad y un 45,9 % de ellos referían algún tipo de mejoría (menos temblor, menos rigidez, mayor facilidad para moverse…). El primer ensayo clínico se publicó en 2005, sobre 19 pacientes afectados de EP a quienes se administró un extracto de cannabis oral o placebo. El estudio no encontró diferencias entre el cannabis y el placebo, aunque el cannabis fue bien tolerado y no empeoró la sintomatología de los pacientes7. El hecho de que el cannabis se administrara por vía oral es un dato importante a la hora de evaluar las conclusiones, ya que la cantidad de cannabinoides disponibles al utilizar la vía fumada es mucho más elevada.

                Estudios más recientes han demostrado que el CBD puede ser eficaz en el tratamiento de los síntomas de algunos pacientes con EP. Uno de los síntomas que aparece el trastorno del comportamiento del sueño REM. En esta fase del sueño, el tono de los músculos del cuerpo cambia y se produce mucha actividad motora y pesadillas en algunos enfermos de Parkinson. En el estudio se presentan los casos anecdóticos de cuatro pacientes en los cuales estos síntomas se trataron con CBD por vía oral8. En el ensayo clínico más completo sobre el tema llevado hasta el momento, se seleccionaron a 21 pacientes de una clínica especializada que padecían EP sin otras enfermedades mentales o psiquiátricas y se dividieron en tres grupos. A uno se les administró placebo, a otros 75 mg de CBD y a otros 300 mg de CBD durante una semana. No se encontraron diferencias en los síntomas de movimiento entre ningún grupo, pero el grupo tratado con CBD a dosis elevadas demostró un incremento en las escalas que miden calidad de vida9.

Un famoso enfermo de Parkinson, del que no consta que utilizara cannabinoidesUn famoso enfermo de Parkinson, del que no consta que utilizara cannabinoides

               Los estudios en animales y cultivos celulares han tardado algo más en llegar a conclusiones interesantes. Una toxina llamada MPP(+) es la más característica de esta enfermedad. Los efectos neuroporotectores y neurorregenerativos del CBD en modelos celulares quedaron por primera vez claramente demostrados en un estudio publicado en el año 201510. Este tipo de estudios abren la puerta al desarrollo de nuevos fármacos basados en el sistema endocannabinoide que, además de paliar o mejorar síntomas puedan llegar a tener un efecto en la evolución de la enfermedad.

                Así que las propiedades de los cannabinoides pueden abrir nuevas estrategias en el tratamiento de algunas de las enfermedades neurodegenerativas más importantes. Conviene destacar que el cannabis no es necesariamente la mejor opción en todos los casos: cuando la enfermedad se acompaña de trastornos cognitivos o afectivos graves, la respuesta a los efectos psicológicos del cannabis puede ser imprevisible. Y ya que la mayoría de estos pacientes son ancianos con problemas de coordinación y equilibrio, los cuadros de hipotensión pueden facilitar la aparición de caídas. Estos dos inconvenientes no están presentes en el caso del CBD (que no es psicoactivo ni facilita la aparición de hipotensión).

                La investigación en humanos parece estar más avanzada en el caso de la EP que de la EA. Al fin y al cabo, valorar la memoria, las habilidades sociales o la capacidad de reconocer objetos en animales de experimentación es muy distinto de hacerlo en humanos. En la mayoría de los casos, la inteligencia y las capacidades del ser humano son mayores a la de las ratas o los conejillos de indias.

Los experimentos en ratones con CBD y Alzheimer son esperanzadoresLos experimentos en ratones con CBD y Alzheimer son esperanzadores

REFERENCIAS

  1. Janefjord E., Mååg J. L., Harvey B. S., Smid S. D. (2014). Cannabinoid effects on β amyloid fibril and aggregate formation, neuronal and microglial-activated neurotoxicity in vitro. Cell. Mol. Neurobiol. 34, 31–42.
  2. Esposito G., Scuderi C., Savani C., Steardo L., Filippis D., Cottone P., et al. (2007). Cannabidiol in vivo blunts β-amyloid induced neuroinflammation by suppressing IL-1β and iNOS expression. Br. J. Pharmacol. 151, 1272–1279.
  3. Martín-Moreno A. M., Reigada D., Ramírez B. G., Mechoulam R., Innamorato N., Cuadrado A., et al. (2011). Cannabidiol and other cannabinoids reduce microglial activation in vitro and in vivo: relevance to Alzheimer's disease. Mol. Pharmacol. 79, 964–973
  4. Cheng D., Low J. K., Logge W., Garner B., Karl T. (2014a). Chronic cannabidiol treatment improves social and object recognition in double transgenic APPswe/PS1Δ E9 mice. Psychopharmacology (Berl). 231, 3009–3017.
  5. Cheng D., Spiro A. S., Jenner A. M., Garner B., Karl T. (2014b). Long-term cannabidiol treatment prevents the development of social recognition memory deficits in Alzheimer's disease transgenic mice. J. Alzheimer's Dis. 42, 1383–1396
  6. Aso E., Sánchez-Pla A., Vegas-Lozano E., Maldonado R., Ferrer I. (2015). Cannabis-based medicine reduces multiple pathological processes in AβPP/PS1 mice. J. Alzheimer's Dis. 43, 977–991.
  7. Carroll CB, Bain PG, Teare L. (2004) Cannabis for dyskinesia in Parkinson disease: a randomized double-blind crossover study. Neurology.63:1245-50.
  8. Chagas MH, Eckeli AL, Zuardi AW. J Cl Pharm Ther 39:564-6.
  9. Chagas MH, Zuardi AW, Tumas V. (2014) Effects of cannabidiol in the treatment of patients with Parkinson's disease: an exploratory double-blind trial. J Psychopharm; 28:1088-98.
  10. Santos NA, Martins NM, Sisti FM. (2015) The neuroprotection of cannabidiol against MPP⁺-induced toxicity in PC12 cells involves trkA receptors, upregulation of axonal and synaptic proteins, neuritogenesis, and might be relevant to Parkinson's disease. Tox in vitro; BIBRA.; 30:231-40.

 

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