Cannabinoides

En las dos últimas décadas se han creado compuestos artificiales que actúan de forma parecida al cannabis. Algunos tienen propiedades como fármacos, otros se han usado como drogas recreativas… En la era de Internet, en la que tanto los productos como la información son fácilmente accesibles, conviene saber en profundidad acerca de estas sustancias. La serie de artículos que comenzamos en este número abordará diversos aspectos sobre los cannabinoides sintéticos.

En el cannabis se encuentran de forma natural más de 400 sustancias diferentes. Los cannabinoides son los más conocidos: el tetrahidrocannabinol (THC) , el cannabidiol (CBD)y cannabinol (CBN) son los tres más conocidos y los que se expresan en mayor cantidad en las plantas, aunque la lista de cannabinoides que pueden aislarse en la planta del cannabis no para de crecer. Si en el año 2000 se habían descrito 15 cannabinoides, en 2018 son ya más de 80 sustancias diferentes: cannabicromeno(CBC), cannabiciclol (CBL), cannabigerol (CBG), monometileter del cannabigerol (CBGM), cannabielsoina (CBE), cannabinodiol (CBND), cannabitriol (CBT)…) las que se encuentran en la planta.

Pero además de los cannabinoides en la planta del cannabis pueden encontrarse una gran cantidad de sustancias diferentes. Los terpenoides y flavonoides son más de cien moléculas distintas que componen el aceite esencial de cannabis y son las responsables de sus propiedades olfativas y gustativas. El citroneol o el terpinol tienen efectos relajantes y se cree que podrían atenuar algunos de los efectos del THC. Otros como el alfa-terpineno o el 1,8-cineol parecen tener efectos psicoactivos que son independientes de los efectos de los cannabinoides. El limoneno tiene actividad antiinflamatoria y está presente en suficiente concentración en el cannabis como para suponer que tenga algún efecto. Existe mucho interés sobre todas estas sustancias, ya que pueden tener múltiples aplicaciones en campos como cosmética o la alimentación. Además, algunos científicos piensan que estas moléculas (que tienen un tamaño muy pequeño) pueden hacer efecto por vía olfativa, lo que abre interesantes perspectivas desde un punto de vista de la administración de fármacos. Además pueden encontrarse polifenoles, aceites esenciales y distintas grasas que tienen efectos biológicos comprobados.

En el mundo de los entendidos del cannabis es conocido que, distintas variedades de plantas, dan lugar a efectos psicoactivos y/o terapéuticos muy diferentes. Desde un punto de vista biológico, este hecho, se explica porque en cada variedad de planta los componentes aparecen en concentraciones distintas. Así, existen marihuanas que tienen una proporción muy elevada de THC (que producirá efectos potentes de tipo psicoactivo/alucinógeno, e inducirá cuadros de ansiedad con frecuencia) y otras con una proporción THC/CBD 1:1 más adecuadas para un uso terapéutico. Pero, como acabamos de explicar, el efecto del cannabis es mucho más que el efecto de los cannabinoides ya que la presencia de decenas de sustancias modula, matiza, potencia o reduce estas propiedades. Todos estos sutiles detalles pueden no ser apreciables para aquellos que no están entrenados pero, como sucede con el vino, los paladares más refinados (en este caso los cerebros más entrenados) pueden percibir la diferencia entre distintas variedades.

Así, una de las características más peculiares del cannabis es que, más que de una droga, se trata de una mezcla de drogas. El principio activo del éxtasis es la MDMA y el del speed el sulfato de anfetamina. Pero en el caso del cannabis nos encontramos con varias drogas distintas que, combinadas, producen efectos característicos. Además de ésta, otra de las peculiaridades de la planta del cannabis es el mecanismo por el cual produce sus efectos sobre el organismo. Hasta principios de la década de los 90 se pensaba que los cannabinoides se difundían de forma pasiva a través de las membranas de los tejidos del organismo, produciendo efectos inespecíficos. Desde entonces las ideas han cambiado radicalmente, aunque hay que explicar algunos conceptos mínimos de farmacología para poder entenderlo bien.

Los seres vivos están compuestos de complejísimos sistemas de señales de mensajeros y receptores, interrelacionados entre sí. Muchos fármacos y drogas producen sus efectos al unirse a receptores que se encuentran en las células de los órganos. Podríamos imaginar que los fármacos y las drogas pueden encender o apagar distintos “interruptores” celulares que dan lugar a sus efectos. Así, por ejemplo, podríamos decir que el omeprazol apaga temporalmente los interruptores que son responsables de la producción de ácidos en el estómago. Los antiinflamatorios como el ibuprofeno o el diclofenaco interfieren en la síntesis de moléculas que producen inflamación. Las benzodiacepinas (fármacos para dormir, tipo Valium, Orfidal…) actúan en receptores cerebrales del sistema límbico facilitando la aparición del sueño…

Muchos fármacos y drogas utilizan receptores (recordemos…”interruptores”) que el organismo utiliza de forma natural para otras funciones. La MDMA (éxtasis) actúa sobre el sistema de la serotonina de una forma parecida a como lo hacen algunos antidepresivos (los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, como ejemplo fluoxetina/Prozac) y es precisamente éste sistema uno de los encargados de regular el estado de ánimo. La cocaína actúa sobre el sistema de dopamina mesocórtico-límbico, que se encarga de regular el placer, lo que explica, según muchos científicos, las propiedades adictivas de esta sustancia.

Otras sustancias disponen de sistemas específicos, “interruptores propios” a los que se unen como una llave a una cerradura de forma definida y concreta. El más conocido es el sistema opioide. En los animales existen de forma natural unos receptores opioides que, al ser estimulados por los derivados de la planta del opio, dan lugar a un grupo de efectos: desaparición del dolor, euforia, estreñimiento, náuseas, contracción de las pupilas, picor, depresión respiratoria….Este sistema se descubrió a principios de la década de los 70 del siglo pasado y su conocimiento fue ampliándose en pocos años hasta descubrir los distintos tipos de subreceptores que están implicados, los órganos exactos en los que se encuentran y cómo activarlos o desactivarlos de forma específica. La síntesis de distintos derivados artificiales (buprenorfina, fentanilo, oxicodona…) busca activar o desactivar estos receptores de forma más específica para conseguir más efectos terapéuticos (sobre todocontrol del dolor) y menos efectos no deseados (dependencia, depresión respiratoria, estreñimiento…)

El ejemplo del sistema opioide nos servirá para entender el sistema biológico relacionado con el cannabis: el sistema cannabinoide endógeno (SCE). A mediados de los ochenta comenzaron a descubrirse receptores (“interruptores”) que se activan de forma específica por acción del cannabis. Los primeros receptores en encontrarse (CB1) se describieron en el cerebro de todos los vertebrados, sobre todo en zonas de la corteza, en áreas implicadas en el control del movimiento y en otras áreas que regulan procesos vegetativos y de asociación. La parte más profunda del cerebro, la que controla procesos vitales como la respiración o la circulación no tiene receptores CB1, lo que explica el hecho de que el cannabis sea una droga segura a nivel físico en sobredosis. Los receptores CB1 también se encuentran, en menor cantidad, en la retina y el testículo de los machos.

Posteriormente se descubrió la existencia de otro tipo de receptores (CB2), que se encuentran de forma específica en el sistema inmunológico. Se sabe que los CB2 tienen propiedades antiinflamatorias aunque muchos investigadores creen que su importancia de estos receptores es mayor. Las teorías más recientes sobre la formación de tumores sostienen que, a lo largo de la vida de una persona, se desarrollan decenas o cientos de tumores en distintas partes del organismo. La aparición de tumores sería algo “normal” y cuando el sistema inmune funciona correctamente es capaz de detectar y eliminar esas células cancerígenas. El cáncer surgiría cuando el sistema inmune está deteriorado y es incapaz de mantener su capacidad de control sobre los tumores. Estas teorías, ampliamente aceptadas en el momento actual por la comunidad científica, sostienen también que los receptores CB2 tienen un papel crucial en la regulación de esta actividad y son la base teórica de las propiedades antitumorales de los cannabinoides.

Un hecho sorprendente es que los receptores de cannabinoides no se encuentran sólo en los mamíferos, sino en todos los vertebrados (aves, reptiles, peces…). Desde un punto de vista biológico-evolutivo, resulta sorprendente que se haya seleccionado un sistema biológico a lo largo de millones de años que se activa de forma selectiva por un vegetal. Y que ese sistema biológico aparezca además en muchas especies animales que no tienen contacto con las plantas. Dicho de otra forma…si las sardinas, los periquitos y las ranas tienen receptores de cannabinoides, éstos están allí para algo más que disfrutar de los efectos del cannabis, ya que es extraordinariamente improbable que estos animales entren en contacto con la planta a lo largo de su vida. Con este planteamiento los científicos se pusieron a buscar qué sustancias producen los vertebrados que, de forma natural, se unan a los receptores CB1 y CB2. Durante la década de los noventa se descubrieron los dos más importantes: la araquidonoiletanolamina o Anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG), y en la última década se han caracterizado otros dos (N-Araquidonoil-dopamina, NADA) y virodamina. Estos compuestos aparecen de forma natural en una enorme variedad de especies animales, así como en semillas y moluscos.

Teniendo ya todas las “piezas del puzle” del SCE, la siguiente cuestión sería conocer para qué sirve. Siguiendo con el razonamiento evolutivo-filosóficas, un sistema que se encuentra en todos los vertebrados y que se distribuye en zonas primordiales de los organismos (cerebro e inmunidad) debe tener funciones igual de importantes. Acabamos de mencionar el control de los tumores, pero el SCE parece estar implicado en muchas más funciones: la actividad y la coordinación de los movimientos, el control del dolor, procesos de memoria y aprendizaje, regulación de la secreción de hormonas, control del vómito, la temperatura y el apetito, regulación de la tensión arterial y de la dilatación de los bronquios…

El cannabis activa el SCE de forma específica. Pero hemos visto al principio de este artículo que la planta contiene decenas de componentes distintos y que cada variedad de planta expresa estos componentes en concentraciones distintas. Por lo menos, desde un punto de vista teórico, disponer de cada uno de los cannabinoides por separado puede permitir manejar mejor sus efectos (tanto desde un punto de vista terapéutico como recreativo). Pero, aún más allá, abre la puerta a la síntesis de nuevas moléculas que actúen de forma distinta. Se pueden diseñar sustancias que activen el SCE con más potencia, o que activen algunas de sus partes específicas pero desactiven otras, o que tengan efectos contrarios a los que producen los cannabinoides naturales…

En las próximas entregas de esta serie repasaremos los distintos cannabinoides sintéticos que han aparecido durante los últimos años y describiremos sus efectos, riesgos, usos recreativos y terapéuticos. Comenzaremos por algunos de los distintos fármacos que se han comercializado en la última década (dronabinol, nabilona, rimonabant…) y revisaremos después las familias más importantes de cannabinoides sintéticos (ciclohexilfenoles, naftoilindoles, fenilacetilindoles…). Haremos referencia explícita a aquellas sustancias que han recibido atención por parte de los medios de comunicación en tiempos recientes, como el fenómeno Spice: mezclas herbales que contienen cannabinoides sintéticos y que hasta hace poco tiempo podían adquirirse de forma legal a través de Internet o en algunas smart y grow shops. Teniendo en cuenta la actualidad del fenómeno y la rapidez con la que se suceden las novedades en este terreno, es más que probable que la actualidad nos obligue a incidir en aspectos no previstos.

 

 

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